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导语

肿瘤细胞常会“改写”自己的代谢网络，以满足快速增殖对能量和原料的需求。这种改变也可能带来新的弱点：如果同时堵住两条产能通路，肿瘤细胞可能比正常细胞更难承受。

德国吉森大学 M. Lienhard Schmitz 团队与多家机构合作，2025 年在 Cell Death & Differentiation 发表研究：乳酸脱氢酶抑制剂 (R)-GNE-140 与 IDO1 抑制剂 BMS-986205 联用，能协同抑制卵巢癌模型细胞的增殖。作者进一步发现，BMS-986205 还会抑制线粒体呼吸链复合物 I，这是此前未被报道的脱靶效应。论文中，线粒体三维形态和细胞核形态的共聚焦图像由 AUROX UNITY 桌面式转盘共聚焦采集。

研究思路：合成致死筛选

“合成致死”（synthetic lethality）指单独抑制 A 或 B 时细胞都能存活，同时抑制两者时细胞才死亡。作者先构建了模型：在永生化输卵管分泌上皮细胞（高级别浆液性卵巢癌的常见起源细胞）中导入 KRAS G12V 和 MYC 两个癌基因，得到可以在软琼脂中成团生长的转化细胞，并以只导入空载体的细胞作为对照。

随后，作者用一组亚致死浓度的代谢抑制剂两两组合，筛出了 GNE + BMS 这一组合：它主要抑制转化细胞的增殖，对未转化的前体细胞影响较小。

研究发现

1. 联合用药引发衰老或死亡，衰老细胞可被清除。

联合处理后，转化细胞的衰老标志酶活性升高，细胞体积变大，线粒体活性氧增加，DNA 损伤增多，细胞周期阻滞在 G2/M 期。Lamin B1 表达下降，细胞核形态变得不规则（Figure 4G、H）。作者随后加入衰老清除药物（senolytic）达沙替尼，发现可以进一步清除这些已衰老的肿瘤细胞。

2. 线粒体数量增多、分支变短。

作者先用 siRNA 敲低或换用其他抑制剂，排除了“只是抑制已知靶点”的解释，推测存在脱靶效应。由于活性氧常来自线粒体，他们让细胞稳定表达线粒体标记 COX8-EGFP，在 Aurox UNITY 上采集 Z-stack。根据 Methods，成像使用 Nikon 60×/1.4 NA 物镜，体素为 0.15 × 0.15 × 0.3 µm；图像经线性解混消除通道串扰、减背景、反卷积后，用 Mitochondria Analyzer 插件定量，再做三维渲染。

结果显示，只有联合处理会使转化细胞中每个细胞的线粒体数量显著增加，同时平均分支长度变短，对照细胞中没有这种变化。流式检测得到了一致的结果。透射电镜显示，单用 BMS 已足以减少线粒体内膜嵴的折叠。代谢流分析表明，BMS 几乎关闭了氧化磷酸化，GNE 则抑制了糖酵解；单独抑制一条通路时，细胞会代偿性地增强另一条通路，联合用药则使细胞陷入能量匮乏。

3. BMS-986205 抑制复合物 I 的泛醌结合位点。作者从转化细胞、HEK293T 细胞和牛心中分离线粒体，发现 BMS 呈剂量依赖地选择性抑制复合物 I 活性，作用位点是泛醌还原位点（Q 位点），而非 NADH 位点。结构相近的下一代化合物 BMT-297376 也表现出类似活性。

4. 在更大的样本中验证。在 102 株人肿瘤细胞系中，约三分之一对联合用药表现出高度协同；在患者来源的结直肠癌类器官中也观察到协同效应。协同程度与若干代谢调控相关基因的改变存在相关性。

作者推测与讨论

• 作者推测，对联合用药不敏感的细胞可能通过其他途径维持 ATP 供应，例如基础糖酵解，或利用琥珀酸、脂肪酸等其他电子供体绕过复合物 I。

• 在敏感细胞中常见突变的 p300、LRP1B、RB1，以及耐药细胞中较高的 PI3K 催化亚基表达，被作者列为可能的决定因素，但需要进一步研究。

• 作者提醒，如果药效与细胞增殖速度有关，体内给药可能同样影响肠上皮、活化免疫细胞等快速增殖的正常细胞，因此提出可考虑前药或靶向递送等策略。

• 鉴于 BMS-986205 已进入 III 期临床试验，作者认为这一脱靶效应对其安全性评价有参考意义。这属于作者的讨论，并非临床结论。

局限

• 研究以细胞系和类器官为主，论文没有动物体内的疗效与毒性数据，距离临床应用仍有较长距离。

• 并非所有肿瘤细胞系都对联合用药敏感，决定敏感性的分子机制仍不清楚。

• 线粒体形态分析在固定细胞上完成，反映的是处理 2 天后的静态状态，而非连续的动态过程；定量结果也依赖阈值分割和反卷积等图像处理参数。

• 本文侧重解读与成像相关的部分，原文的转录组、分泌组和药物筛选数据量很大，建议有兴趣的读者阅读原文。

与 AUROX 产品的相关性

在这项研究中，AUROX UNITY 承担了两类亚细胞结构成像：线粒体三维形态（Figure 5A–C）和核纤层与细胞核形态（Figure 4G、H）。值得注意的是，UNITY 采集的 Z-stack 可以直接进入线性解混、反卷积、ImageJ 插件定量和三维渲染等常见分析流程，作者也公开了分析代码。这是 UNITY 在肿瘤代谢和细胞器研究中的一个实际用例。

UNITY 是桌面式一体机，内置多光谱 LED 光源和双 sCMOS 相机，不需要激光安全管理，适合放在课题组实验室做日常的多色共聚焦与 Z-stack 成像。若实验室已有 Leica、Nikon、Olympus/Evident、Zeiss 等品牌的荧光显微镜，也可以考虑加装 Clarity 模块：带标准 C 接口的显微镜（包括正置机型）理论上都可加装，具体型号请提前联系欧浩与厂家确认；Clarity 标准版最高 50 fps，HS 版最高 100 fps，可通过扩束器接入激光作面光源，软件可选 Visionary 或 VisiView（VisiView 支持 Clarity）。

原文信息

• 题名：Synergistic targeting of cancer cells through simultaneous inhibition of key metabolic enzymes

• 作者：Dreute J, Stengel J, Becher J, van den Borre D, Pfisterer M, et al., Schmitz ML

• 期刊：Cell Death & Differentiation，2025

• DOI：10.1038/s41418-025-01532-5

• 许可：CC BY 4.0（文中图片引自原文，版权归原作者所有。原文 Figure 6 含 BioRender 绘制的示意图，本文未使用）

• 分析代码：10.5281/zenodo.14591823；10.5281/zenodo.14591792

本文为对原文的解读，非作者官方译文。

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